肝炎疫苗接種
資料來源:胃腸科
資料整理: 胃腸科主治醫師 朱啟仁

中華民國九十六年四月

中文摘要

台灣是B型肝炎病毒高感染地區,與其密切相關的慢性肝炎、肝硬化及肝癌也名列國人十大死亡原因之前列。民國七十年,衛生署成立「肝炎防治委員會」,羅前院長光瑞、內科部李壽東主任為主要成員之一,陸續完成一系列B型肝炎疫苗接種的研究,並成為衛生署自七十三年起推動全國性十年B型肝炎疫苗接種計劃的參考依據。重要研究成果節錄如下:例如針對HBsAg及HBeAg均呈陽性的高危險群婦女,其新生兒以出生時接受一劑B型肝炎免疫球蛋白,並於週歲前依時程施予四次B型肝炎疫苗為最佳注射模式;針對HBsAg陽性及HBeAg陰性的高危險群婦女,其新生兒以出生至滿週歲期間,施予四次B型肝炎疫苗注射;對於非帶原母親的嬰兒,B型肝炎疫苗注射的標準劑量確定為5 mg。證實B型肝炎疫苗之長期保護效益,高中生之前暫時不需疫苗追加注射。臺灣地區全面B型肝炎疫苗接種後,B型肝炎帶原率由15%降低至2%。小兒肝癌發生率也大幅下降。臨床醫護人員作了B型肝炎疫苗接種後醫護人員因針刺感染B型肝炎率相對降低。在A型肝炎疫苗的研究成果方面,吾等發現A型肝炎疫苗可取代球蛋白免疫注射,一針注射後即可產生保護性抗體,提供出國旅遊者使用。山地鄉兒童免費注射A型肝炎疫苗後,該地區急性A型肝炎報告病例明顯下降。

一、 背景說明:

原發性肝癌好發於非洲及包括中國大陸台灣等在內的亞洲地區。每年發生率約為10-15人/10萬人。以往中國人肝癌一直被認為與營養不良,寄生蟲感染或黃麴毒素污染有關。1965年Blumberg發現澳洲抗原,並以HBsAg為偵測B型肝炎的標誌。1970年台灣第一次大規模篩檢,HBsAg 陽性率為15% (美國2%,印度2-5%),台灣的肝癌患者中HBsAg陽性率高達80%。1980年篩檢40歲以下成人,竟然有90% 已經感染過B型肝炎,其中15-20% HBsAg為陽性。慢性肝病者中有80% HBsAg也為陽性,因此HBsAg被證實與慢性肝病 (如慢性肝炎、肝硬化、肝癌) 有關。

1981年Beasley發表在臺灣篩檢22707位正常健康檢查的公保人員,其中三千多人為B型肝炎帶原者,追蹤三年後,49人演變成肝癌。而在二萬多名非帶原者中,只有1人演變成肝癌。帶原者比非帶原者產生肝癌率為273倍。

由於B型肝炎病毒在慢性肝病,肝硬化及肝癌的病程中扮演相當重要的角色,長期追蹤不同年齡層血中的HBsAg、Anti-HBs及Anti-HBc的研究證實水平感染及垂直感染的可能性。這些研究更明顯證實B型肝炎病毒與慢性肝病、肝硬化及肝癌的直接關係。而肝硬化及肝癌一直是臺灣十大死亡原因之一,病毒性肝炎在台灣遂成為迫切而嚴重的問題。

由於帶原者多半無症狀,且易變成慢性肝炎並導至肝硬化、肝癌。B型肝炎帶原者具高傳染力,在台灣B型肝炎的感染大部分發生在嬰兒及幼兒期,且年齡愈小愈易變成帶原者。 e抗原陽性的母親 (約佔帶原者40%) 其所生的嬰兒 (為高傳染群) 有90%以上會受感染而為帶原者。在沒有確切有效的藥物及治療方法下,預防成了唯一解決之道,能否與天花一樣找到有效的疫苗以阻斷感染途徑?鑑於B型肝炎造成臺灣極大的健康問題,尋找控制高傳染群母子間垂直感染的策略成為非常重要的一大課題。

據世界衛生組織報告全世界每年約有2億人死於與B型肝炎有關之疾病 (如急慢性肝病、猛爆性肝炎、肝硬化、肝癌),其中3/4為中國人。又據估計國人一年用於肝病之花費約新台幣24億元。在預防勝於治療的前題下,衛生署成立『肝炎防治委員會』,本院羅光瑞院長、胃腸科李壽東主任是其中主要成員之一,因而隨之於1981年10月成立肝炎小組陸續完成B型肝炎疫苗接種一系列研究。

二、發展經過 :

B型肝炎之預防,由於B型肝炎免疫球蛋白及疫苗之發展才呈現曙光,當時Drs. Coursaget及Goudeau在法國醫護人員及非洲兒童作疫苗接種證明預防效果很好,只有少數人局部副作用反應。

B型肝炎免疫球蛋白是一種暫時性被動免疫,無法具有長期的保護力,當免疫球蛋白經過2-3個月的代謝消失後,高傳染群的嬰兒仍隨時有被再感染的可能,為使其體內產生主動性免疫抗體,且有長時間的保護力,因此疫苗的使用是絕對必須的。

1980年血漿疫苗上市分別是由美國及法國的公司以HBsAg陽性人類血製造的。1981年榮總使用的是法國巴斯德疫苗,是從人類的血清中粹取出高度純化的蛋白粒子,它沒有生命,不會繁殖,不含核酸,所以不是病毒。既然疫苗之安全性無慮,則問題即在於如何同時使用B型肝炎免疫球蛋白及B型肝炎疫苗,以使其發揮最佳效益。B型肝炎免疫球蛋白短效且為被動免疫,B型肝炎疫苗長效但為主動免疫。因此,針對高傳染群新生兒及一般民眾,我們必需設計不同方式的研究,審慎的評估,找出最有效的標準劑量及合宜的預防注射時間表,以符合國人的防疫需求且兼顧經濟效益。

B型肝炎防治成效顯著使我們朝第二項目標研究,台灣一直是A型肝炎的流行區,大多數的成年人多已感染過A型肝炎而血清中具有抗A型肝炎病毒抗體 (anti-HAV)。隨著國家建設及社會進步,國內之公共衛生及飲食環境均已大為改善,而A型肝炎之感染率亦逐漸下降。以台北市十一至十二歲學童為對象之流行病學調查為例,血清anti-HAV之陽性率由1975年之50%下降至1984年之10.7%,而1989年之調查更下降至5%。此種變化之結果顯示在台灣都市中大多數學童對A型肝炎病毒並沒有抵抗力,若有急性A型肝炎病例出現時,有可能引發以學童及青少年為主要受害者之大流行。 雖然A型肝炎不會發展成慢性肝病,但部分患者 (年輕人及成年人) 會有黃疸、倦怠、厭食、肝脾腫大及腹部不適等症狀。少數患者甚至會發生猛暴性肝炎而有生命危險。因此,防治A型肝炎仍是迫切需要的。被動免疫 (注射免疫球蛋白) 之效果短暫而價格昂貴,並非長久之計,以疫苗接種使受種者獲得較長久之免疫力才是理想的方法。

A型肝炎疫苗的發展始自Provost等人在細胞培養A型肝炎病毒成功,再經過多年的研究,始開發成功非活性A型肝炎疫苗。此種疫苗已經過動物及人體試驗證實具有良好之免疫反應及安全性。針對此種A型肝炎疫苗我們陸續作一系列研究。

大事紀

[1] 1981年10月臺北榮總肝炎疫苗接種小組成立

[2] 1981年10月高危險群新生兒B型肝炎疫苗接種計畫

[a] e抗原陽性帶原母親的新生兒

[b] e抗原陽性帶原母親的新生兒

[3] 1983年7月B型肝炎疫苗接種計畫之長期追蹤

[4] 1984年10月小劑量B型肝炎疫苗對新生兒的免疫評估

[5] 1984年10月不同劑量B型肝炎疫苗對醫護人員的免疫評估

[6] 1984年全國大規模B型肝炎疫苗十年接種計畫

[7] 1986年10月國產血漿B型肝炎疫苗對學齡兒童安全性及免疫評估

[8] 1989年12月二代疫苗之免疫評估

[9] 1991年 4月A型肝炎疫苗對學齡兒童安全性及免疫評估

[10] 1992年7月A型肝炎疫苗接種之長期追蹤

[11] 1993年4月 兩劑型A型肝炎疫苗對青少年免疫力評估

[12] 1993年12月B型肝炎疫苗對慢性C型肝炎患者之安全性及免疫評估

[13] 1994年1月A型肝炎疫苗對慢性肝病患者之安全性及免疫評估

[14] 1995年6月臺灣山地鄉兒童免費A型肝炎疫苗接種開始實施

[15] 1996年10月A加B混合疫苗之安全性及免疫評估

[16] 1998年7月餐飲人員A型肝炎疫苗接種計畫

[171 1999年7月不同劑量追加B型肝炎疫苗之免疫力評估

[18] 1999年9月基因B型肝炎疫苗對慢性B型肝炎之療效評估

三、醫療專業上之成就 :

1. 1981年10月台北榮民總醫院肝炎疫苗接種小組成立

2. 1981年10月高危險群新生兒B型肝炎疫苗接種計畫

A. e抗原陽性帶原母親的新生兒
B肝疫苗對e抗原陽性帶原母親的新生兒之免疫力及預防效益
高危險群新生兒其母親為e抗原陽性者,如不接受B型肝炎疫苗預防注射,則90%會感染B型肝炎並成為帶原者,出生時給予一針B型肝炎免疫球蛋白(HBIG),然後再定時給予B型肝炎疫苗注射(第二組),其保護效益可達九成以上,乃是最合經濟及預防效益的注射方式。衛生署根據此研究報告建議母親為e抗原陽性分娩之新生兒需接受上述之疫苗注射方式。

B.e抗原陰性帶原母親的新生兒
B肝疫苗對e抗原陰性帶原母親的新生兒之免疫力及預防效益
高危險群新生兒其母親為e抗原陰性者,出生時不需給予HBIG注射,定期B型肝炎疫苗注射即可(第一組)。這結果也被衛生署引用為其他新生兒之B型肝炎疫苗注射建議方式。

3.1983年7月B型肝炎疫苗接種計畫之長期追蹤

高危險群新生兒疫苗注射者長期追蹤到國中,其九成以上體內仍存保護性抗體,

接受B肝疫苗注射高危險群兒童之抗體長期維持狀況
(A)少數對疫苗免疫低反應者,雖抗體消失,但均沒感染成帶原者。

B肝抗體之自然追加效應
(B)在追蹤期間尚發現疫苗刺激的B型肝炎免疫力有”自然追加”現象

B肝疫苗反應者感染B肝病毒之血清肝炎標誌變化 B肝疫苗注射反應者在追蹤期間肝炎血清標誌變化 (C)&(D)少部份雖感染了B型肝炎病毒,但均沒變成帶原者。WHO參考上述發現,目前不建議世界各國B型肝炎疫苗之追加注射

B肝帶原兒童之長期追蹤比較
(E)疫苗注射成功而未感染B型肝炎者,在追蹤九年期間,皆無肝生化指數異常;但如未接受疫苗預防注射或疫苗注射失敗成為帶原者,在追蹤九年期間有1/3以上發生肝生化指數異常。

4.1984年10月小劑量B型肝炎疫苗對新生兒的免疫評估

低劑量B肝疫苗對非帶原母親的新生兒之免疫反應比較 小劑量B型肝炎疫苗,不適合新生兒注射,此可能與新生兒免疫系統尚未完全成熟有關。

5.1984年10月不同劑量B型肝炎疫苗對醫護人員的免疫評估

低劑量B肝疫苗對成人之免疫反應比較 小劑量B型肝炎疫苗可適用在成人。

6.1984年全國大規模B型肝炎疫苗十年接種計畫

台灣大規模B肝疫苗注射十年計畫 在行政院首長大力支持下,本國衛生署開始推行大規模B型肝炎疫苗十年接種計劃,首先從高危險群新生兒起,在十年內逐步推行到全民。

7.1986年10月國產血漿B型肝炎疫苗對學齡兒童安全性及免疫評估

國產B肝疫苗對學齡兒童之免疫力比較表 國產(保生)B型肝炎血漿疫苗與法國巴斯德原廠疫苗之臨床安全性及免疫力相同,因此衛生署廣泛採用為全國大規模預防接種的B型肝炎疫苗。

8.1989年12月二代疫苗之免疫評估

二代B肝疫苗作為第二次追加注射時之免疫反應比較表 本研究証實兩代B型肝炎疫苗可交換注射,同具免疫力,在經濟效益的考量下,定期B型肝炎 疫苗之追加注射是暫不需要。

9.1991年4月A型肝炎疫苗對學齡兒童安全性及免疫評估

A肝疫苗接種對兒童的免疫力影響 去活性A型肝炎疫苗研製成功,吾等完成全世界第一個A型肝炎疫苗在兒童接種計劃,証實了其安全性及免疫性。97%的兒童接受第一劑疫苗即產生保護性抗體,第二針疫苗注射後,所有疫苗注射者均產生了抗體。