胰島素補充療法之省思兼論胰島素類似物之發展
本章己刊登於內科學誌民國84年6月第六卷第二期，
本章版權為內科學誌所有，本科感謝該社同意轉載。
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1923年胰島素運用於IDDM病人為一劃時代之成就。DCCT報告顯示，積極治
療足以延滯IDDM視網膜、腎臟及神經病變之發生或進展，亦為正常化血
糖之努力，提供最有力之論據。然而目前之胰島素商用成品即今予以組合，
也無法倣塑正常胰島素分泌，遑論獲致正常之血糖衡定。當今皮下胰島素
注射療法，若欲正常化血糖，勢必冒造成嚴重低血糖或高胰島素血症之風
險。注射單體態的速效型人類胰島素如LysPro，或可達成近似生理之餐後
胰島素值，與餐前30分注射短效胰島素相較，進食時注射之LysPro。可顯
著降低餐後血糖之昇幅，因此使用速效型胰島素亦可改善積極治療患者之
生活品質。然而成功治療IDDM，有賴於鋪陳足以壓抑肝臟葡萄糖產出，卻
又不致造成半夜低血糖之胰島素基礎分泌，惟迄今仍無理想之長效型胰島
素問世。由於胰島素化學及分子生物學之進展，未來將有望生產更近生理
功能之胰島素，及攸關調整血糖控制之其他胰島素細胞胜，如此當可進一
步提昇糖尿病治療之績效。
自從1922年1月11日 ，Banting在加拿大多倫多總醫院將胰島素打到糖尿病
酮酸中毒的Leonard Thompson體內，開啟糖尿病治療史上的新紀元以來，
胰島素補充療法，不僅成了IDDM維繫生命的「諾亞方舟」 ，也成了不少
NIDDM，改善病情控制的最後法寶。也十年來，胰島素製劑，種類愈來愈
繁多，品質也愈來愈精純。八十年代基因工程合成了人類胰島素後，更保
証了胰島素供應將永無匱乏之虞。
然而胰島素補充療法，儘管行之有年，畢竟無法巧奪天工。例如1993年發
表的「糖尿病控制與併發症試驗」(DCCT)，除了肯定IDDM積極治療的成效
外，也顯示了一日多次注射胰島素或使用注射幫浦(CSII)的實驗組，他們九
年下來的平均糖化血色素值(HbA1c)，十分難得的維持在7%上下，這項成績
顯著地優於接受傳統積極治療糖尿病之必要治療者的9%。不過，積極治療
者中，也只有不到5%的人，能夠將HbAlc控制在6．05%以內 ( 相當於沒有糖
尿病的境界 )，而且該組病人嚴重低血糖的機會三倍於傳統治療組。
至於接受一般照護的IDDM ( 約略等於DCCT的對照組 )，無論國內外，整體
成績幾乎可以說「五十步笑百步」，大概半數的IDDM，HbAlc恆在9%以上。
國外稍好的報告，約有一成半甚至兩成的病人，能常保HbAlc在6%以內 ; 反
觀國人IDDM，歷年體檢郡只有不到一成的人擁有這份傲人的成就 (表一)。
| 年份 | 病人數目 | <6.0 | 6.1-7.0 | 7.1-8.0 | 8.1-9.0 | >9.0 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1991 | 117 | 6.8 | 7.7 | 13.7 | 11.1 | 60.7 |
| 1992 | 109 | 2.8 | 8.3 | 19.2 | 22.0 | 47.7 |
| 1993 | 104 | 8.7 | 14.4 | 25.0 | 19.2 | 32.7 |
| 1994 | 144 | 5.6 | 18.9 | 18.2 | 19.6 | 37.7 |
| 1995 | 176 | 1.7 | 9.1 | 19.9 | 19.3 | 50.0 |
由於DCCT肯定了嚴格控制的好處，使得經由積極治療，獲得近乎正常的血
糖值 ( near-normoglycemia )，成了一項值得追求的目標。然而使用目前市售
的胰島素製劑，即使排除由於個體以及注射部位吸收的差異，所造成的影
響後，實際上也不可能塑造類似正常胰島素分泌的環境。
理論上，絕大多數的糖尿病，不管分類為何，就胰島素供輸而言，都有，
「時」、「地」不宜或無法完美配合的遺憾。最理想的胰島素補充療法，
應該契合生理運作，完全模仿正常胰臟分泌功能。
所謂正常的胰島素分泌，一方面是進食間或睡眠中空腹時，濃度維持在
5-10uU/ml ( 30-60pM) 的基礎分泌，另一方面則是進食後，與血糖同步上
昇，在半小時內達到80-120uU/ml (480-720pM )，而後又在1-2小時內回到
基準水平的食物刺激反應。前者足以壓抑吸收後肝臟葡萄糖產出 ( Post-
absorptive hepatic glucose poduction ) ，後者則利於周邊組織對進食後所
吸收的營養成份(主要是葡萄糖)之處置。
目前借助飲食規劃、自我偵測血糖 (SMBG)、乃至於皮下注射效期長短、
作用遲速不一的胰島素，企圖達成血糖衡定的治療目標，確實力有未逮。
拿IDDM與正常人相比較，由於現行補充療法，是透過皮下注射而非直接
經由肝門靜脈給藥，因此，門靜脈與周邊組織動脈胰島素濃度比，幾乎
不可能達到動物實驗顯示的兩者呈現4倍之差距。為了提昇肝臟灌流的胰
島素濃度，以便有效地抑制葡萄糖釋出 (HGP)，勢必提昇注射劑量，從
而增加高胰島素血症 ( hyperinsulinemia ) 之潛在風險。
另一方面，目前使用的胰島素製劑經皮下組織吸收徐緩，血中胰島素濃
度上昇速度較慢，所能達到的最高濃度也不及正常餐飲刺激後分泌者之
多，但是由於持續吸收，所以胰島素濃度下降的速度反而較平緩，迥異
於正常人進食後，島素急昇速降的形式。所以依照現行的治療辦法，IDDM
進食後不久，血糖往往偏高，但稍久又常出現兩餐間低血糖現象。如欲
苛求餐後血糖之良好控制，不僅注射短效胰島素的劑量、注射時間(常需
在餐前30-45分給藥 )，乃至飲食之調配，都得煞費周章。 因此，目前的
胰島素療法，雖不能說是緣木求魚，充其量不過是一再重覆「錯誤--嘗
試」之努力罷了。
至於以中效或長效製劑，權充持平的胰島素基礎分泌之構想，也因皮下
注射吸收緩慢，以及血中胰島素濃度仍有高低起伏(即令長效製劑亦不可
免)等缺點，而告幻滅。正常人胰島素呈博動性分泌 (oscillation)， 部份IGT
以及NIDDM發病之初，此一現象逐漸消失，儘管胰島素分泌脈動之生理
病理意義，仍不十分明白，但現行給藥方式，不易模仿人體胰島素分泌
之特性則是實情。
為了克服胰島素皮下注射藥物動力學及藥效動力學上的重重障礙，歐美
製藥工業分頭並進。其中美國禮來藥廠 ( Lilly ) 推出的速效型超短效) 胰
島素類似物 LysPro (Humalog，優泌樂) 目前已在全球(包括台北榮總) 轟
轟烈烈地進行第三階段 (phase III) 的人體試驗，前景十分看好。而歐洲
大廠諾和諾德 (Novo-Nordisk)以及赫司特 ( Hoechst )，在長效型胰島素類
似物的開發上，似乎略為領先，但大規模的試驗仍未見諸報導。
臨床上，使用天然激素的類似物 ( analogue )屢建奇功，例如各種皮質
類固醇製劑、DDAVP乃至體抑素類似物 octreotide ( Sandostatin) 都是個
中著例。顧名思義，由豬、牛胰臟萃取的動物胰島素，由於與人類胰
島素有1-3個胺基酸的差異，是最早問世的正宗人類胰島素類似物。
七十年來的臨床經驗，証明豬、牛胰島素這兩種類似物「功同造化」。
一般而言，可溶性胰島素 ( solubIe insulin )常自行凝集成二聚物
(dimer)、 四聚物 (tetamer)以及六聚物 ( hexamer )。短效胰島素注入
皮下後，必須從六聚物解離，恢復成二聚物乃至單體(monomer ) 的
形態，才能進入注射部位的微血管，到達大體循環。
目前的胰島素製劑，注射30-45分後，可由六聚物變成二聚物，再
經過20-40分後，才變成單體，所以皮下注射胰島素大抵需要經過
50-95分鐘才能完全吸收。因此改變胰島素分子結構，形成單體態
的胰島素 ( monomeric insulin )，便成了加速吸收、提早作用、縮
短效期的終南捷徑，也成了胰島素製造工業的熱門話題。
有鑑於類胰島素生長因子-I (IGF-l)，其構造與胰島素至少有50%相
似性，特別是 B鏈羧基末端 ( C-terminal) 雷同度更高， 然而IGF-I
卻很少自我凝聚，於是禮來公司比照IGF-I，將天然胰島素B端第
28、29個胺基酸序列予以對調，改造成lysine (B28) Poline (B29)
胰島素 ， 這種Lys-Pro的類似物(LP)，果然比起傳統的短效製劑，
吸收速度快上許多，效期也縮短為3-4小時。
在零星的人體試驗報告後，去年國際糖尿病聯盟 (IDF) 大會時，
禮來公司研究群首次透露一項歷時一年，多家中心參與的大規
模隨機試驗，在搭配中、長效胰島素後，LP要比每餐前使用傳
統短效製劑，更能有效地降低餐後1-2小時的血糖昇幅，然而
HbAlc及低血糖反應次數兩者卻無顯著的差別可言(表二)。
| LP (n=162) | HR (n=174) | p-value | |
|---|---|---|---|
| 1-h excursion (mM) | 2.25+3.90 | 3.44+3.57 | 0.004 |
| 2-h excursion (mM) | 1.02+5.06 | 2.84+4.45 | <0.001 |
| HbA1c (%) | 8.11+1.36 | 8.30+1.40 | 0.210 |
| Hypoglycemia rate/30days | 4.42+5.91 | 4.48+5.42 | 0.91 |
由以往研究得知，HbAlc與空腹血糖關係較HbAlc與餐後血糖關係來得密切
( r=0.445-0.571 vs r=0.036-0.350 )，如此或可部份解釋LP治療 ，雖然可改
善餐後血糖，但仍不足以令HbAlc大有起色。
至於LP造成低血糖時，無論其症狀或引起epinephrine， norepinephine，
生長激素， pancreatic polypeptide反應之血糖閥值 ( glycemic threshold ) ，
都與豬胰島素或人類胰島素所引起者無殊，因此，將可一掃人類胰島素
問世之初，低血糖機率突增之類似疑慮與恐慌。又因為LP效期較短，如
果餐後稍久 ( 3小時以後 ) 再行運動，其時發生低血糖的機會，也比使用
持久作用的傳統短效胰島素時來得低些。因此對好動的年輕lDDM而言，
LP這種"超短效"胰島素是項不錯的選擇 。
另一方面，LP可以在餐前不久才注射，比起一般的短效胰島素需提前至
少30分鐘注射，顯然來得力便，所以病人對LP的便利性(作息彈性)及治療
滿意度都比傳統製劑為高。
許多人相信「一日之計在於晨」，空腹血糖的高低，往往決定了一整天病
情控制的良寙，何況空腹血糖值與HbAlc 關係最密切的體認，更令人覺得有
必要加強掌控空腹血糖。
為了有效壓抑肝臟葡萄糖的釋出，使用長效胰島素或CSlI，是目前採行的
對策。皮下注射人類胰島素製劑，無法複製既低又平的基礎分泌 ; CSII雖
較理想，但可能由於餐前追加劑量的累積效應，也難免在上午1-7時間出
現高胰島素血症。
研究人員利用水溶液中胰島素在其等電點(isoelectric point，pK ) 容易沈
澱 、 結晶的特性 ，將天然形態的胰島素加入l、2或3個正電荷 ( Positive
charge ) ，使得它的pK由5.4調升到6.2、6.8或7.7。如此一來，加以改造
後的胰島素，在生理環境由皮下組織吸收的速度自然為之延滯。
諾和諾德藥廠的Novo Sol Basal便是這種理念下的產品。該廠的研究人
員除了將胰島素A21上 的asparagine改成glycine以及B27上的threonine改
成arginine外，另在B鏈羧基末端添加了二個正電荷。此一胰島素類似
物溶解在pH3的緩衝液裡，當注射後pH接近7.4時，就結晶沈澱了下來。
初步的人體試驗證實 Novo Sol Basal確實可以長保持平的低濃度胰島素
狀態。但由於其半衰期過長 (35小時 )，並不符臨床實用，所以不見後
續的大規模人體試驗報告。
赫司特藥廠則於稍後，推出另一種pK7.0的長效類似物HOE9O1。與
Novo Sol Basal不同的地方，在於他們只將 A2l改成glycine，另在B鏈
羧基末端掛上兩個arginine。小規模的人體試驗，顯示它比NPH胰島
素來得長效，也較無高峰可言。
要言之，速效型類似物的開發，較長效型順利，也更接近理想的境
界 (表三)。
| 速效型 | 長效型 | |
|---|---|---|
| 主要代謝功能 | 加速周邊組織對 葡萄糖之處置 | 壓抑肝臟葡萄糖 產出 |
具體目標
| < 1 小時 < 4 小時 | > 4 小時 > 24小時(每日注射一次 |
| 代謝作用>>>有絲分裂效應 | + | + |
| 致免疫性 | - | - |
| 化學性質 | 穩定 | 穩定 |
| 相容性 | 可與長效胰島素 及胰島素類似物 混合使用 | 可與短效胰島素 及胰島素類似物 混合使用 |
不久前，禮來公司已向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出LysPro上市申請，
或許再稍假時日，便可傳出佳音。
另外，八十年代中葉，由基因工程合成人類胰島素過程中，所得到的副
產品---人類前胰島素 ( human proinsulin，HPI)， 因為具有肝臟特異性
( hepatospecific) ， 理論上, 助於調控HPG，所以一時之間大家都對HPI寄
予厚望。可惜，有份由多家醫學中心執行的人體試驗報告，指陳使用HPI
者，急性心肌梗塞的發生率增加，所以HPI又被打入冷宮。
而除了HPI外，一向當成不具生理作用的連接胜C-pcptide，CP)最近則因
為Johansson等人使用等量 (equimolar ) 的CP與胰島素，聯合治療九名
IDDM，顯著改善其病情控制與降低其腎絲球通透性，而重獲青睞。
或許IDDM的激素補充療法，從此將不得不重新設計，考慮涵蓋所有胰
島貝他細胞的內容物，如此一來，前胰島素的各種裂解產物，甚至於
amylin，都有可能改寫糖尿病治療史、以及檢驗「無用之用」哲理的機會。
回顧糖尿病治療史，從Banting 以後的研究人員，一步一腳印的努力，畢竟
將糖尿病的治療成績，推向一座又一座的高峰。不過，傳統胰島素療法 ，
由於DCCT的啟示，正面臨前所未有的挑戰。在追求更理想的血糖控制之餘，
尚得設法滿足病人提昇生活品質的願望。
如今在加拿大安大略省倫敦巿的Banting銅像旁，樹立著一座希望火炬 ( The
Flame of Hope )，長明之火將一直點到發現根治糖尿病辦法時為止。由於
分子生物學與基因工程近來年的長足進步， 完成Banting以及眾多病人治
癒糖尿病心願的希望，已經愈來愈濃厚了，且讓我們拭目以待吧!
