糖尿病病因

糖尿病的病因

林宏達醫師

台北榮民總醫院新陳代謝科暨糖尿病人保健推廣中心主任

中華民國內分泌學會理事長

Ⅰ、第1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)

罹病較久的第1型糖尿病病患，胰臟內的胰島β細胞均已破壞，胰臟已完全無法分泌胰島素。β細胞破壞的原因在絕大部分的第1型糖尿病病例已確定為自體免疫原因，其證據為：

新發病的第1型糖尿病病患，血中可偵測到代表自體免疫症的胰島細胞抗體(ICA)和胰島素抗體(IAA)。事實上這兩種抗體在第1型糖尿病所謂糖尿病前期就可發現，此時胰島炎已在進行，分泌胰島素的β細胞也開始受破壞而減少數目，但其時胰臟尚能分泌足夠的胰島素，所以臨床上血糖尚正常，也無糖尿病症狀；以後胰島炎持續進行，β細胞破壞更劇產生臨床糖尿病，胰島細胞抗體和胰島素抗體價位則逐漸下降，終至消失。

二、胰島細胞抗體和胰島素抗體在第1型糖尿病病患的至親親屬血液中也可偵測到。與病患有相同的HLA(見以下說明)，且具高價位的胰島細胞抗體之兄弟姊妹，約75%在八年內也會發生第1型糖尿病。

三、初發病的第1型糖尿病病患，胰臟內有慢性胰島發炎，代表自體免疫症的細胞毒性抑制性T淋巴球和受活化的T淋巴球浸潤，逐漸破壞β細胞。

第1型糖尿病病人為何會發生自體免疫胰島β細胞破壞呢？大概有以下六個步驟：

基因易感受型的人。
病毒、環境因素或其他。
胰島炎、單核細胞、吞噬細胞及活化的T淋巴細胞浸潤。
活化自體免疫，改變免疫系統對胰島細胞的認知。
免疫攻擊胰島β細胞。
胰島β細胞百分之九十以上破壞，導致臨床糖尿病。

第1型糖尿病也有家族傾向，但不能以單純的孟德爾遺傳定律解釋，垂直遺傳的機率並不高。1970年以來，學者的研究認為人類第六對染色體短臂上的HLA區域是和第1型糖尿病有關的最重要基因。然而關於人種的差異，各國報告也有不同，西方民族為DR3和DR4，日本為DR4/DRw9，中國人則為DR3/DRw9。1990年杜曼(Dorman)的研究認為第1型糖尿病之發生和HLA-DQB上第57位氨基酸之變化有關聯，此位之氨基酸--天門冬胺酸(Aspartate)缺失和抗原表現或T細胞辨認有關，而容易導致自體免疫的破壞。此一發現促使學者對第二類HLA分子的結構和功能研究。據台大醫學院內科莊立民教授的研究認為HLA haplotypes中，HLA-DR B1，DQA1，DQB1基因都扮演重要之角色，國人的研究發現三種HLA extended haplotypes 與第1型糖尿病的發生有關：HLA DRB1*0301/DQA1*0501/DQB1*0201，HLA DRB1*0405/ DQA1*0302/DQB1*0401，HLA DRB1*0405/DQA1*0301/DQB1 *0302/，而國人的研究發現三種HLA DR haplotypes 與第1型糖尿病的發生有關：HLA DR3/DR4，DR3/DR3，DR3/DR9，此與國外之報告有相似也有不同的地方。
環境因素、病毒或其他因素：

同卵性雙胞胎得第1型糖尿病的一致率並非百分之百，而是不到百分之五十。這個現象強烈指出基因易感受性並非導致第1型糖尿病的唯一因素。環境因素、病毒或其他因素可能策動基因易感受型的自體免疫系統。

病毒感染和第1型糖尿病有關源於以下一些聯想：

一、病毒曾在少數初發生第1型糖尿病病患的胰臟被分離出來，而這些病毒可導致實驗動物糖尿病。

二、病毒可直接破壞胰島β細胞，也可誘發自體免疫過程，某些病毒也可長期留駐於β細胞內，影響β細胞的代謝和分泌功能。

三、臨床上的經驗：

腮腺炎病毒可引起急性胰臟炎和高血糖症，但仍無法證明與第1型糖尿病有關。
子宮內感染德國麻疹病毒，因為此病毒會長期留駐於T淋巴細胞，容易導致自體免疫疾病，可能引起第1型糖尿病。
克沙奇病毒會引起胰臟炎，大部分是侵犯胰臟的外分泌腺體，但偶而也會侵犯內分泌腺體(尤其是克沙奇病毒B4株)，導致β細胞破壞和第1型糖尿病。
其他可能和第1型糖尿病有關的病毒有：人腸道孤兒病毒(echovirus)、細胞肥大病毒(cytomegalovirus)、杄疹病毒(herpus virus)等。

除了病毒以外，有一些化學物質、藥物甚至食物，也可能誘發胰島素依賴型糖尿病或策動基因易感受型的自體免疫系統，其中尤以牛奶最聳人聽聞。新生兒喝牛奶可能體內會產生牛乳白蛋白抗體，此抗體和胰島β細胞上某特殊蛋白(69-kDa protein)有交叉反應，因此可破壞胰島β細胞。不過此特殊蛋白平時並不存在，只有在數次病毒感染後，透過干擾素(interferon-r) 的作用才會產生。牛奶引起第1型糖尿病的假說，至目前為止尚未獲得結論。

活化自體免疫系統，免疫攻擊胰島β細胞

正常人的免疫系統不會攻擊自己的胰島β細胞。基因易感受型的第1型糖尿病人受到環境因素、病毒等的啟動，經由相當複雜，現尚未完全瞭解的機轉，活化了自體免疫系統，而引起免疫攻擊胰島β細胞。剛發病的第1型糖尿病人，胰島內有慢性發炎現象，單核細胞浸潤，胰島β細胞尚可發現。這種胰島炎為自體免疫進行所伴隨的現象，最後β細胞漸受破壞殆盡，胰臟終於無法完全分泌胰島素。

臨床第1型糖尿病的形成

臨床上第1型糖尿病病人的初始症狀常是來勢洶洶，忽然發生高血糖的症狀或甚至酮酸血症，給人一個錯覺，好像是病患的胰島β細胞突然間被破壞殆盡，而失去分泌胰島素的功能。其實胰臟內的變化是一個緩慢的過程，常常幾年的時間才導致臨床糖尿病。早期空腹血糖、葡萄糖耐量、胰島素對葡萄糖的反應均正常，但開始出現胰島細胞抗體；接著葡萄糖耐量不正常，但空腹血糖尚在正常範圍。胰島β細胞受免疫破壞百分之九十以上時，就出現高血糖的症狀，如果高血糖不能有效控制或遭逢應力(stress)就可能出現酮酸血症。第1型糖尿病的急性發病期或酮酸血症注射胰島素控制後，因為胰島內尚殘存一些β細胞，應力期一過，有可能恢復足夠胰島素分泌，糖尿病對胰島素注射依賴性降低，甚至不需施打胰島素，此時間稱為蜜月期，但終究時間很短，約2-3個月到1年，以後β細胞持續被破壞殆盡，第1型糖尿病人就必須終生施打胰島素。
Ⅱ、第2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)

同卵性雙胞胎得第2型糖尿病的一致率接近百分之百；父母之一有糖尿病，子女約有1/3會得糖尿病：第2型糖尿病人的兄弟姊妹約有一半罹患糖尿病(4/10)。這些現象顯示第2型糖尿病的遺傳傾向遠高於第1型糖尿病。有關於第2型糖尿病基因的研究，卻只有其中的MODY型較清楚。MODY型糖尿病發生年齡較輕，有家族史，不易發生酮酸血症，其發生和第七對染色體短臂的葡萄糖激𠗟(glucokinase)基因有關。對於絕大部分的第2型糖尿病基因研究並未突破，已知和HLA無關，也不是類似第1型糖尿病的自體免疫病因，一般認為第2型糖尿病的遺傳為多基因性。

第2型糖尿病的病態生理主要原因為胰島素阻抗和胰島素分泌缺陷。在疾病的演變可分三個時期：

第一期：胰島素阻抗，血中胰島素濃度上升，但血糖正常。

第二期：胰島素阻抗加劇，血中胰島素濃度增高，葡萄糖耐量

異常，餐後高血糖。

第三期：胰島素阻抗持續，但胰島素分泌下降，引起空腹高血

糖及明顯的糖尿病症狀。

大部分的學者認為第2型糖尿病，胰島素阻抗發生在先，然後導致高胰島素血症；但也有人認為胰島缺陷分泌過多的胰島素，使肝臟製造更多脂肪，以極低密度脂蛋白的形式，將脂肪囤積於肌肉及身體其他組織，導致胰島素阻抗。

臨床上第2型糖尿病的初始症狀不像第1型糖尿病那樣來勢洶洶。典型的症狀是多吃、多喝、多尿(三多)、疲倦和體重減輕；很少是急性糖尿病併發症諸如高血糖高滲透壓糖尿病昏迷。有些初始症狀是感染、腎臟、神經或眼睛等糖尿病併發症。很多病人已罹患第2型糖尿病，但無明顯症狀，必須靠例行體檢或糖尿病篩檢才能察覺。據估計這些已得糖尿病但尚未察覺的人約為已知且已察覺的第2型糖尿病之百分之五十以上。因此糖尿病的篩檢，是推展糖尿病防治工作的最重要課題之一。

表1比較第1、2型糖尿病的差異。

表1. 第1型和第2型糖尿病的比較

	第1型	第2型
基因座	第六對染色體	未知，一般認為多基因性
發病年齡	<40歲，尖峰年齡為14歲	>40歲
體型	正常或消瘦	大部分為肥胖型
血中胰島素濃度	低或無	正常或高
血中升糖素濃度	高，可被胰島素抑制	高，不易被胰島素抑制
急性合併症	酮酸血症	高血糖高滲透壓昏迷
口服磺醯尿素治療	無效	有效或無效
胰島素治療	有效	有效但有阻抗