馬科恩-亞白特氏症候群
The McCune-Albright Syndrome
李亭儀、翁錦興醫師
本章己刊登於臨床醫學民國84年11月第三十六卷第五期，本文版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有，本科感謝該社同意轉載。(附註：插圖己省略)
李亭儀、翁錦興醫師
本章己刊登於臨床醫學民國84年11月第三十六卷第五期，本文版權為台北榮民總醫院
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馬科恩-亞白特氏症侯群(McCune-Albright Syndrome)之全身性與內分泌症狀表現，
是內分泌學最具挑戰性的問題。在1937年，馬科恩、布汝克、亞白特與他們的
研究群發表亞白特氏症(Albright's Syndrome)，他們分別闡述一種不尋常的症狀，
會造成多數骨纖維性發育不良及皮膚黑色素沉著(cafe au lait)，如果是女性患者，
則為內分泌失常而造成性早熟(1)。後來的報告對此症狀能引發更多內分泌不正
常，則包括甲狀腺高能症、高腎上腺皮質素症、生長激素過量，及低血磷質等。
多數骨纖維性發育不良、皮膚有黑色素沉著(cafe au lait spots)及性早熟三種不正
常症狀，組成了傳統的馬科恩-亞白特氏症(McCune-Albright Syndrome)，與已知的
亞白特氏症(Albright Syndrome)同。
由於McCune-Albright Syndrome的偶發性、不同症候及其稀有型式的皮膚色素沉
著，曾被海波拉(Haple)認為是由於早期發育中顯性體細胞突變所致(2)。根據這
推論，McCune-Albright Syndrome之患者因突變基因而有細胞多變的情形；而且
各病患其變異細胞分佈情形與不正常特殊組成物有關。(2)
從原始發表至今已有五十多年的歷史。現在有些學者已發現這疾病的發病原理
與G蛋白中的Gsa活化性突變有關，這些不同分佈之變異細胞的發現，是分子生
物學發展上重要的里程碑。
A、性早熟(Sexual Precocity)：
McCune-Albright Syndrome的性早熟為非性腺促素依賴性(3)，常在症候群的初期
顯現出來，其發生於女性的機會比男性多，女性患者的月經會比其他正值青春
發動期之正常女性要早幾年出現。在男性的睪丸方面，有些學者發現成熟的萊
氏細胞(Leydig Cell)或細精管的大小和生成精子能力都會增加。(4)
檢驗血液中黃體促素和濾泡促素都很低，即使在青春發動期的夜間亦不會上升，
並且對性釋素的刺激反應不好。(上述可代表自主類固醇生成的功能或終器自主
活動的結果。)(3-4)
目前，對性早熟所用的葯物，其效力沒有預期的好，因為幾乎大部份病人的致
病機轉是與性腺促素無關(3)。下列是一些對性早熟試用過的葯物：
B、甲狀腺疾病(Thyroid Disorders)：
甲狀腺疾病是McCune-Albright Syndrome第二個常出現的內分泌症狀(4)，其疾病
包括：結節、甲狀腺高能症、橋本氏甲狀腺炎(6)等。甲狀腺腫瘤組織包括多結
節性增生及膠性腫瘤(Colloid Goiter)，甚至濾泡腺瘤(Follicular Adenoma)，檢驗血
液中的甲狀腺促素通常偏低，甲狀腺釋素刺激甲狀腺促素的反應是常被抑制的(4)。
長效甲狀腺刺激物和甲狀腺抗體的反應都呈陰性；治療方式則按照甲狀腺高能
症及橋本氏甲狀腺炎來治療(4)。
C、骨骼病灶(Bone Lesion)：
骨骼損傷可能有單一骨和多種骨之差別(1)。任何骨骼都可能受影響，但股骨、
脛骨和肋骨是最常見的(1,4)。放射性照片中骨損傷的典型囊狀物常是由於皮膚
焦點性變薄所致(1)，所以該骨有平滑邊緣的放射透明區。損傷本身並非囊狀，
而是固形的骨纖維質，從組織上看到纖維母細胞及偶發排列的編織式骨的小柱
樑。在放射線下所呈現的纖維性發育不良，是因為這些小柱樑強佔所致的結果。
這些損傷使人想起由副甲狀腺高能症形成的囊狀纖維性骨炎所發生的變化。區
別方式為纖維性發育不良中沒有骨胚細胞，而在副甲狀腺高能症骨病中則有很
多(1)。
纖維性骨發育不良之患者，只有少數會有MuCune-Albright Syndrome的特徵。患
者中有70%的確是單一骨骼病灶，30%是多重骨骼病灶，而只有0.3%有McCune-
Albright Syndrome的特徵。比較麻煩的合併症是當眼眶發育不良或顱骨底之骨
肥大，使得視神經管變狹窄而引起視神經損失和失去視力(11)。
目前對纖維性骨發育不良的治療幾乎無效，如果在兒童時代眼眶的發育已使視
神經管變狹窄而損害視力，就必須以外科手術徹底治療為佳(12)。
D、皮膚黑色素沉著(Hyperpigmentation)：
發生於McCune-Albright Syndrome之斑狀色素(cafe au lait)過量所致的皮膚損傷與
發生在神經纖維瘤患者相類似。此二者最嚴格的區別是在它們所顯示的邊緣：
McCune-Albright Syndrome患者有粗邊(緬因州海岸[Coast of Maine])(1)；反之，神
經纖維瘤患者則有平滑邊緣(加州海岸[Coast of California])。此症的cafe au lait損
傷有分段式的鑲嵌分佈。由神經纖維瘤患者的角質細胞和黑細胞可看到巨大顆
粒的色素。(4,13)
E、生長素過量(Growth Hormone Excess)：
生長素過量在McCune-Albright Syndrome中常因腦下垂體腫瘤或功能性生長素過
量所引起。監測生長素濃度，抑制試驗檢查及放射線照片都可用來鑑別診斷
(4,14)。如果是腫瘤引起，則其病理檢查結果常是難染細胞腺瘤(Chromophobe
Adenoma)或嗜伊紅腺瘤(Eosinophilic Adenoma)。(4,14-20)
依照病情的需要可選擇下列治療方式：(1)外科手術：經蝶骨拿掉腫瘤。(2)葯
物控制：包括Bromocriptine, Somatostatin Analogue。(3)放射線治療。(4,19,20)
F、腎上腺皮質內泌素過量(Cortisol Excess)：
McCune-Albright Syndrome之病者如果有腎上腺皮質內泌素過量在兒童時代，
其症狀表現的微妙，並且無典型特徵如：月亮臉，紋狀(Striae)和肥胖。成長
不良可當作線索來診斷。小孩治療方式是以雙側腎上腺切除和手術後腎上腺
皮質內泌素及礦性皮質酮補充來治療。(4)
G、高磷酸鹽尿症，高磷酸鹽血症，佝僂病(Hyperphosphaturia,Hyperphosphatemia，
Rickets)：
McCune-Albright Syndrome患者血液檢查中，如果低磷、高鈣鹼性磷酸鹽 (Alkaline
phosphate)，必須做進一部的檢查，來確定是否與高磷酸鹽尿症，高磷酸鹽
血症有關。初部檢查如果低磷和鹼性磷酸鹽上升，可能是副甲狀腺高能症所
引起的，所以需另外再做血鈣和Intact PTH 來確定診斷結果。(4)
H、高乳促素血症(Hyperprolactinemia)：
高乳促素血症在McCune-Albright Syndrome是相當罕見的。與生長激素過多、
腦下垂體腫瘤、Mamosomatotropin hyperplasia 有關(16-17,19-21)。治療方式可
用手術切除腫瘤或葯物如Bromocriptine抑制泌乳素。(4)
五十年前，很少有報告注意到非內分泌McCune-Albright Syndrome的重要性。
Shenker A. et al. 的研究中，摘要了有關於肝膽道異常，心臟疾病，胃腸息肉，
胸腺、脾臟、胰島細胞的增生和急性胰臟炎等在McCune-Albright Syndrome上
的發生率(2)。
病患臨床的症狀包括：新生兒黃膽，肝功能異常，代謝酸中毒，電解質、血糖、
胰島素不正常，神經發育延遲，小頭畸形等。這些可能與內分泌異常有關或直
接與精胺酸201(Arginine-201)非內分泌組織突變的結果有關。(2)
在前言中提及McCune-Albright Syndrome的發病原理與G蛋白中的Gsa活化性有關，
而且這些不同分佈之變異細胞的發現在分子生物學發展佔有很重要的角色。
G蛋白是由鳥核甘酸結合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)所組成的族群，
在真核細胞中調節許多穿膜激素及感覺傳導過程。這些蛋白在偶合被活化細胞
膜受體所產生的細胞外訊號進入胞內作用和離子通道上，扮演著極重要角色(31)。
未被活化的G蛋白是由a, b, g次單元所組成的異種三元體(heterotrimer), 其中a次單
元包含GTP結合部位，而且使特殊相關細胞膜受體上，G蛋白的結合具有專一性，
並且擁有GTPase活性(25,32)。b和g次單元則形成穩定的非共價性異種二元體，此
bg複合體與細胞膜緊密地結合。腺核甘環化 (Adenylyl cyclase)的活性由至少兩
個guanine nucleotide-binding (G) 蛋白所調節：Gs負責刺激催化活性，Gi則調節的
抑制。G蛋白在不活化狀態下，a次單元是和bg複合體相連而且GDP結合在guanine
nucleotide-binding部位。但當有一配位子與受體結合，那麼GDP被釋出，使GTP進
入a次單位元之Guanine nucleotide-binding部位，觸發a鏈從異種三元體中解離。
而Gsa蛋白刺激腺核甘環化 活性，因此使環狀腺核甘單磷酸合成增加(cyclic
AMP)。受體可活化一個或多個G蛋白。G蛋白活性包含由a次單位的GTP和GDP的
互換及a由bg複合體解離出來。未和GTP結合的a次單元直接和作用子產生交互作
用或是調節作用子(effector)，而bg次單元也會直接調節某些作用子。去活化作用
的發生是經由a次單元的內生性GTPase活性所產生的，它是藉由磷酸根水解，使
結合的GTP轉變成GDP，結果與bg複合體再結合(25)。
G蛋白的功能會次發性地改變疾病狀態，此可能因為G蛋白次單元基因突變，改
變了基因的表現或傳譯後的修飾或其他機轉(32)。a次單元傳譯的修飾，首次是
由研究霍亂弧菌而來，而且也是因G蛋白的改變所造成疾病的第一個例子(1)。
霍亂弧菌分泌一種會修改Gsa的201位置之Arginine的毒素，因而減少Gsa之內生
性GTPase活性，導致腺核甘環化 持續地活化，因而使環狀腺核甘單磷酸
(cAMP)的含量增加。a次單元基因內的突變不是引起組成上的活化就是和某些人
類疾病相關的功能上的喪失(25)。
活躍的Gsa突變基因已被証實是造成人類生長激素次群--分泌腦下垂體腫瘤及具
自律功能性人類甲狀腺腫瘤的原因。這些身體上的突變導致Gsa在201位上
Arginine或227位上的glutamine被其他的胺基酸取代，結果使不正常的Gsa蛋白
顯著地減低GTPase活性，而持續刺激腺核甘環化 (33)。
近來，許多臨床研究者，如Weinstein, Levine, Shwindinger, Shenker及其他學者，
從罹患MuCune-Albright Syndrome病人身上取得的不正常組織中，發現也有類似
的活化性突變Gsa基因，並且提出此基因在身體上的突變可做為此疾病臨床表現
的基礎。
DNA片斷分析可由聚合 鏈反應(polymerase chain reaction)放大，變性梯度膠電
泳法可偵得DNA序列中單一鹼基的變化和利用特化對偶寡核甘酸混成法(allele-
specific oligonucleotide hybridization)找出Gsa對偶基因的外介子(exon)8上活化性
突變。這些突變造成201位的精氨酸(Arginine)被組織氨酸(Histidine)或胱氨酸
(Cysteine)所取代，與先前所確認的人類腦下垂體及甲狀腺腫瘤的突變是相同。
這些不正常Gsa蛋白顯著地減少GTPase活性並刺激腺核甘環化 ，如此產生
了一個觀念，那就是Gsa基因的活化性突變可使之改變成假定的致癌基因，名
為gsp。在已確知為McCune-Albright Syndrome的組織中，此gsp突變更改了代表
Arg201的密碼，並因此導致不同的內分泌表現。這些發現是發生於胚胎產生早
期的永久性突變所組成，結果造成一種廣泛分佈著正常與突變細胞互相間雜的
嵌鑲結構(1)。突變亦於非內分泌組織中發現。活化的Gs路徑主導著MuCune-
Albright Syndrome的內分泌與非內分泌組織之病生理學(25)。
Albright hereditary osteodystrophy是體染色體顯性遺傳。AHO是因體細胞發育不
全，包括身體矮小、短指、皮下骨化或鈣化、肥胖等症狀。(25,29)偽副甲狀腺
低能症(Pseudohypoparathyroidismi [PHP])與偽-偽副甲狀腺低能症(Pseudopseudo-
hypoparathyroidism [PPHP])是從異常基因單元的不同而表現出來(25)。
偽副甲狀腺低能症(Pseudohypoparathyroidism-PHP Type Ia)是AHO的表現型與多
重激素抗性有關，加上促進性G蛋白質(Gs)(副甲狀腺激素、甲促素、性促素、
升糖素)刺激腺甘酸環化 系統，使病患常沒有臨床的表現，對其他促素會活
化Gs例如腎上腺皮促素(ACTH)，昇壓素(Vasopressin)則沒有抗性。所謂的偽-偽
副甲狀腺低能症(Pseudopseudohypoparathyroidism [PPHP])則發生在偽副甲狀腺
低能症的親屬，但是只有AHO的症狀。(25,30)
Albright hereditary osteodystrophy的病理機轉是與促進性G蛋白質阿爾發次單元
(Gsa)活化缺陷有關，它附在腺甘酸環化 接受器。促進性G蛋白質(Gs)活性降
低是發生於大部份Albright hereditary osteodystrophy中，因而使廣大組織對促素
的反應減少約50%。(25,27,28)
多種各別的異種胚子之as基因突變已被認為發生於AHO家族，大多數是由於斷
裂的RNA序列所造成，如此缺少了突變對偶基因之表現型異種胚子的突變，也
被確認出來。如此在決定AHO之表現型，基因之印模是一個重要的角色(25)。
McCune-Albright Syndrome是由多數纖維性骨發育不良與皮膚有黑色素沉著和內
分泌病變組成的徵候群。它的內分泌及非內分泌病變的病理機轉是與as基因突
變有關，引起活化促進性G蛋白質(Gs)的組成。反之，Albright hereditary
osteodystrophy是同基因不同的突變引起促進性G蛋白質缺損。仔細的評估這兩
種疾病，可提供關於Gs蛋白質在人類疾病角色扮演的線索，例如：造成纖維性
骨發育不良是因為McCune-Albright Syndrome病人的造骨細胞，是由骨母細胞過
度分裂所造成(25)。Albright hereditary osteodystrophy之造骨細胞，分化的不恰
當而造成異位性骨化，這些發現則表示Gs在成熟的造骨細胞形成上扮演著一個
重要的角色(25)。
此二病症中相同基因基礎上的對比性缺陷指認，可能是種互換互通的，此種對
稱在科學上頗饒趣味。可能的話進一步研究此二病症可引出信號傳遞的新發現，
而擴大人類疾病中G蛋白質的臨床意義。
