多發性內分泌瘤--第二型(MEN2)分子生物進展
張嘉麟、翁錦興醫師
本章己刊登於臨床醫學民國84年11月第三十六卷第五期，版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有，本科感謝該社同意轉載。(附註：插圖己省略)
張嘉麟、翁錦興醫師
本章己刊登於臨床醫學民國84年11月第三十六卷第五期，版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有，本科感謝該社同意轉載。(附註：插圖己省略)
一般所謂的多發性內分泌瘤第二型(MEN Type II)即包括所謂甲狀腺髓質癌(MCT)，
嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma)，副甲狀腺高能症(hyperparathyroidism)及其他少
數神經，肌肉、結締組織方面的變化，有家族遺傳(hereditary)的症候群，是一種
體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant)且基因表現多變的疾病。在過去20年，
由於生化及基因篩選技術進展，已經能夠在臨床症狀尚未顯著變化之前發現下
正常病灶存在。一旦有新病例發現時，其近親往往可以在密切的追蹤檢查下找
出具有潛伏性危及生命的甲狀腺髓質癌及嗜鉻細胞瘤。早期發現並早期手術切
除。而分子生物技術的進步及應用於篩選，對於病人之預後及存活率有極大的
影響。
1961年由Sipple將其分為三類(如表一)。
| Type | Involved glands | Tumor | Associated lisions |
|---|---|---|---|
| MEN 2A | Thyroid | Medullary thyroid carcinoma | |
| Parathyroid | Hyperplasia | ||
| Adrenals | Pheochromocytomas | ||
| MEN 2B | Thyroid | Medullary thyroid carcinoma | |
| Adrenals | Pheochromocytomas | Marfanoid habitus Gastrointestinal ganglioneuromatosis Mucosal neuromas | |
| MTC only | Thyroid | Medullary thyroid carcinoma |
而MEN I又名Sipple症候群。男女性別在發生率無明顯差別。通常不會在同一個人
同時發生所有腺體之病灶。但同一腺體卻可為多發性(multicentric)。因此同時左右
兩側腺體皆產生病變是很常見的，在檢查及治療皆必須特別留意。
甲狀腺髓質癌早期是由甲狀腺C型細胞的增生一直演變成髓質癌，中間經歷多次
結構的改變，而在統計上．若早期階段以分子生物技術篩選出陽性基因之病患。
追蹤至70歲前有60%產生甲狀腺髓質癌，20%到50%產生單側或雙側之嗜銘細胞
瘤；10%到20%產生副甲狀腺增生或腺瘤。同一家庭其他成員發生率極高。而髓
質癌佔所有甲狀腺惡性腫瘤的10%。以Mayo Clinic於l977年報告指出，每年追綜
家族之年發生率約7%到2l%，但也有報告高達25%，以30歲為好發年齡高峰。
嗜銘細胞瘤最初為腺體瀰漫性或結節性增生，而兩側性病灶也常見．轉移性之
惡性嗜銘細胞瘤約佔24%，據Vasen於1987年對15個家族統計其發生率在5%至64%
之間。
至於副甲狀腺的病理變化也以增生為最常見，有家族傾向的MENI病人，副甲狀
腺功能過高一般而言並不嚴重，而以輕度過高為主。且無論病理、生化、臨床
方面的變化皆比甲狀腺的變化晚出現。
在常規理學檢查時意外發現甲狀腺腫瘤而以細針穿刺顯微鏡細胞學確認之後加
上血中升高的抑鈣素(calcitonin) 及羊毛膜胚胎抗體(CEA)即可確定診斷。在初次
發現時已有一半病人有胸部及縱隔腔轉移，而末期也皆有遠端如肺部、肝臟及
骨骼轉移。一般在30歲時是好發高峰，腹瀉在很多病例中常見，甚至在發病初
期的嚴重腹瀉症狀即可能已有擴散的腫瘤轉移致使體內某種激素升高造成。但
確定因子目前所知者如PON-21(katacalcin) ，PAS-57，抑鈣素基因相關peptide
(calcitonin gene-related peptide)，體抑素(somatostatin)，促腎上腺刺激素(ACTH)等
與抑鈣素有關之胜類。
至於嗜鉻細胞瘤所表現的臨床表徵常不明顯，包括頭痛、心悸、緊張等非特異
症狀，而高血壓反而不常見。不過若是不經治療，長期所致仍將引發高血壓急
症，中風腦出血等致命併發症。
另外值得一提的是有關MEN IB在臨床表現方面包括：類馬伐氏症候群Marfanoid
habitus)；黏膜神經瘤(mucosal neuromas)；及神經節細胞瘤 (ganglioneuromatosis)，
經常有外觀上如，脊帷後彎、前彎、側彎、及神經節細胞瘤造成之唇部溺瀰漫
性或篩結性腫大，甚至整個腸胃道皆受影響而引發之慢性腹瀉、進食困難、腹
部絞痛和嘔吐現象。
血中抑鈣素濃度升高是甲狀腺髓質癌最好的腫瘤標記。因此以血管靜注鈣離子
(每公斤體重2.5mg)或同時注射pentagastrin (每公斤體重0.5mg)。若最高血中抑鈣
素濃度超過基礎濃度的3倍即表示陽性反應。若最高濃度超過300pg/ml時，甲狀
腺C細胞發生增生機會變高，若大於500pg/ml，治療方式則可選擇甲狀腺切除手
術。但若介於300到500pg/ml之間，則可選擇以下三種方法，(1)每6至12個月追
蹤，並重複此試驗(2)狀腺切除術(3) 甲狀腺靜脈選擇性導管之pentagastrin test。
若結果顯示甲狀腺靜脈與周邊血中抑鈣素有明顯差別的話，也同樣表示陽性反
應。此項刺激試驗被公認為敏感度最高，最被廣為採用之生化篩檢方法。
首先以基因圖為例(mapping)為例．高解析基因圖技術可明白確立位置於第l0對
染色體中段聯絡部位的-RET proto-oncogene 突變所致， 1987年Simpson以特殊探
針找尋到MEN IA致病基因與Dl0S5有聯結(linked) 。但後來又有學者陸續提出接近
致病附近的各種可能位置如位於l0p11-q11的RBP3。兩年後，更接近的基因圖提
出介於FNRB及RBP3之間的l0p11.2-q11.2位置。
而MEN 2B則位於Dl0Zl和RBP3的l0q11.2之間第10對染色體的長臂上，而FMTC基
因位置也與上兩者相距不遠，在此解釋臨床上MEN2A．MEN2B和FMTC表現如此
類似，可能為在相同基因上不同的突變(allelic mutation)稱為對偶基因突變。我們
認為目前最新研究結果以介於Dl0S14及Dl0S94之間的480kb為最正確符合位置。
RET突變基因屬於酥胺基酸激(tyrosin kinase)家族成員之一，而基因突變導致細
胞外靠近細胞膜通道區 (transmembrane domain)遠端的一個硫膀胱氨酸(cystein)
被取代。以新發展的PCR基因試驗直接找出RET突變基因是目前全世界公認最快
最準確可預測並篩選家族潛伏性病灶可疑成員的方法。如此檢驗之後對於陽性
反應者，雖然血中抑鈣素不高，但卻必需作「全甲狀腺手術」來治療。以達完
全治療之目的。而不論是正常或帶有突變的RET基因皆會同時表現在異質接合
子上即所謂的 (異質性)(heterozygosity)。而「兩步驟理論(two hit theory)一直是為
人家所公認的機轉，即是第一步驟表現在腫瘤壓抑基因被抑制，因此無法對原
先突變基因產生抑制，開始時甲狀腺的C細胞產生增生。第二步驟則在另一個
(體染色體)上產生突變(somatic mutation)，兩者合併先天及後天的雙重效果，才
會真正有腫瘤形成的表現，最近有學者發現在第一對染色體的短臂上對偶基因
完全缺乏，以致其異質性消失(loss of heterozygosity；LOH)。加上先天性第10對
染色體的異常。可完全解釋 (兩步驟理論)的病理機轉，尤其在嗜鉻細胞瘤有很
高的發生比率。但是仍以RET protooncogene的表現型為主要。
已發展出使用單股確認多型性技術(SSCP)及互補去氧核糖核酸非配對斷裂分
析 (cDNA mismatch cleavage analysis)確定發生突變位置的確在於細胞外結合區
的單點變異 (point mutation)，若依據Takanasni等人的研究單點變異發生在硫胱
胺基被取代的四個區域(codons)分別是357、364、366、及380的12個不同胺基
酸。但另有人卻提出不同看法，認為兩個相近的單點變異發生在接近codon 378-
380之間，而是以(Glu-Leu-Cys突變成Asp-Val-Arg)的型式存在。而硫胺酸被取代
將會造成蛋白質雙硫鍵的破壞而導致蛋白質立體結構的消失。
最近有學者統計61個據診斷為MEN 2A並接受甲狀腺切除術的病人經過一個月
到13年(平均11.4年)追綜結果發現，百分之三十三的病人有覆發性腫瘤，百分
之十的病人則發現有嗜鉻細胞瘤。經過頸部廣泛淋巴腺切除的病人預後較佳。
且MEN IA之病程發展其變異性極高只有早期切除的C-細胞增生之治療方式可以
完全治癒。
分子生物技術日新月異，DNA診斷技術對於RET基因之偵測至今沒有一例被證
實為(偽陽性)，即為傳統生化檢測失敗者，DNA技術仍可簡單地測出。正常人
也有5%可產生C-細胞增生現象，因此在目前擁有分子生物的技術研究中心對
於MEN I的病人及其家高族危險群是完全可以早期發現．早期治療以增加存活
率的最好機構。
