Pit-1基因與垂腺前葉之發育及疾病
本章己刊登於臨床醫學民國84年9月第三十六卷第三期，本章版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有，本科感謝該社同意轉載。(附註：插圖己省略)
本章己刊登於臨床醫學民國84年9月第三十六卷第三期，本章版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有，本科感謝該社同意轉載。(附註：插圖己省略)
免疫組織化學之研究顯示，垂腺五種不同細胞之系統發生,有其特定之順序，
與種別無關。在雷氏囊(Rathke's pouch)未形成前，醣蛋白激素a次元(aGSU)之
表現，預示了垂腺開始發育之前兆。這順序如下:皮促素細胞產生POMC胜、
甲促素細胞產生甲促素、促性腺細胞產生黃體促素及卵泡促素、體促素細胞
產生體生長促素、及乳促素細胞產生促乳素。管制垂腺前葉之系統發育、五
種不同細胞之分化、及各種不同細胞內特定激素之表現是那些因子及其分子
機制是如何,目前並不是非常清楚。1988年，發現-33kDa之蛋白，可與大白鼠
細胞內促乳素基因啟動基因結合，此蛋白特稱為Pit-1或GHF-1，具有傳錄因子
（transcription factor）之功能。也開啟了垂腺前葉系統發育、細胞分化、及特
定激素表現研究之先河。大鼠胚胎發育早期（15天前），Pit-1 transcripts 在大
部分垂腺細胞可偵測到，但Pit-1蛋白只在甲促素細胞、體促素細胞、及乳促素
細胞之核仁可發現，而與這三類細胞之發育有關。因此這三類細胞，又稱為
Pit-1依賴性細胞。而皮促素細胞，性腺促素細胞、及少部分之甲促素細胞則稱
為非Pit-1依賴性細胞。本文將就Pit-1管制垂腺細胞之分子機制及有關疾病，作
一文獻回顧。
Pit-1是組織特定(即垂腺)傳錄因子，也是POU家族一員，其胺基酸構造與其他
DNA結合蛋白Oct-1，Oct-2，unc-86相似，合稱POU(Pit-1，Oct-1，Oct-2，unc-86)。
Pit-1含有二個蛋白功能部位（domain），即POU-Specific，含75個胺基酸，及
POU-Homeo，含60個胺基酸，兩者以具15個胺基酸之非保留性linker連接在一
起。POU-Specific及POU-Homeo皆為與DNA結合所必須。低親和力結合只須POU-
Homeodomain，而高親和力結合必須POU-Specific domain，可增加1000倍。Pit-1
具有傳錄因子之功能，與GH及Pr1基因5'-側翼啟動基因部位之特定部位結合後，
啟動GH及Pr1基因之傳錄,因此在垂腺細胞之發育上扮演重要之角色。由於垂腺
細胞激素受到下視丘釋放因子嚴密管制，Pit-1是否也是這些管制之目標呢？研究
顯示，確是如此，主要是影響到Pit-1之binding sites。如cAMP及phorbol ester可使
Pit-1特定部位（在POU-homeo Thr220）產生磷酸化，而影響到Pit-1與DNA之結合。
因此，Pit-1可能在gene expression之管制也有功能。
Pit-1之作用標的是GH，Pr1及TSHb基因。在動物模式方面，Snell dwarf mouse 在
POU-Homeo有point mutation（Try261->Cys），使Pit-1蛋白無法與GH及Pr1基因結
合。而Jackson dwarf mouse則有較大之deletion。在二種動物品系，GH，Pr1，及
TSHb 基因之表現完全缺乏。
垂腺前葉發育不良，而且體促素細胞，乳促素細胞，及甲促素細胞也付之闕如。
在人類模式方面，Pit-1 gene之突變，也導致GH，Pr1，及TSH之合併缺乏(combined
pituitary hormone deficiency)這是人類最早發現由於傳錄因子突變而引起之疾病。
目前文獻上報告共有八例，然而這些突變部位、遺傳方式、或臨床表現各異。而
最常見之突變部位是POU-Homeo coden 271，在八例中有三例，CGG變為TGG，胺
基酸由arginine變為tryptophan，coden 271可以說是突變之"hot spot"。也顯示coden
271 在Pit-1與DMA之結合上佔非常重要之部位。
由於Pit-1基因之缺陷,不僅導致GH，Pr1，及TSH基因之無法表現，也導致體促素細
胞，乳促素細胞，及甲促素細胞無法增生，因此Pit-1基因在這些細胞之增生或存
活上扮演重要角色。其機制可能是Pit-1可管制某些蛋白，而這些蛋白可媒介細胞
之增生作用。在這方面之研究顯示，Growth Hormone Releasing Factor Receptor
（GRFR）是Pit-1之標的基因，而GRFR也是體促素細胞增生所需要的。Snell dwarf
mouse由於Pit-1基因之point mutation，GRFR也無法表現，似乎符合這一觀念。
另一動物模氏之研究方面，little dwarf mouse，即為GRFR之point mutation(asparatic
acid 60變為glycine)。在此動物品系，垂腺之體促素細胞約減少90%，乃由於位於
中央之GRF依賴性體促素細胞無法增生引起。不同於Snell dwarf mouse的是，在little
dwarf mouse，乳促素細胞或甲促素細胞仍是正常的。由於Snell dwarf mouse上述
三種細胞皆缺乏，我們可以推論Pit-1也管制其他基因，這些基因encode一些trophic
factors或其接受器，這些trophic factors或其接受器是乳促素細胞及甲促素細胞增生
所必須。
如上所述，Pit-1蛋白在三種不同垂腺細胞皆有表現，然而其標的基因（GH，Pr1，
TSHb）只個別表現在單一種類之細胞中，因此必需有其他機制以細胞特定性之方
式來限制Pit-1之活性。有二種機制，標的基因主動抑制作用及Pit-1對於選擇性基因
之增強作用，被認為是促成Pit-1活性具有細胞特性之原因。支持前一機制之證據來
自基因轉殖小鼠之研究，發現Pr1基因在Pit-1 binding sites外之sequences是在甲促
素細胞去除這些transcripts所必須。支持後一機制之證據為Ｐr1遠端促進基因除了
需要Pit-1外，亦須estrogen接受器，才能展現整體活性。其他如GH啟動基因，除需
要Pit-1，亦需要甲狀激素接受器及Zn15，一新的Zinc finger蛋白可接合在Pit-1與GH
gene間。此外，AP-1-like factor與Pit-1之協同作用被認為與Pit-1活化TSHb基因有關。
如上所述，little dwarf mouse 垂腺體促素細胞比正常約減少90%，但少部份體促素
細胞（anterolateral segment of pituitary）維持正常數目，表示此細胞之增生為非
GRF依賴性。由於GRF之作用機轉為cAMP依賴性，這些細胞之增生，可能為非
cAMP依賴性。在這方面之研究顯示，growth hormone-releasing peptide-6(GHRP-6)
可作用於體促素細胞之接受器，且細胞內之機轉為經由磷酸肌醇(phosphoinositol)
徑路。
GHRP-6與GRF兩者有協同作用，刺激GH之分泌。因此，在GRF缺乏下，如little
dwarf mouse，這部份之細胞可以接受GHRP-6之刺激，而正常的增生。在另一方
面，此部分細胞之正常增生，也可能是負調控因子之缺乏引起。在這方面，體
制素是眾所皆知的體促素細胞增生負調控因子，因此，這些細胞之正常增生，可
能是這些細胞不表現體制素接受器或這些細胞不受此濃度下體制素之抑制作用，
因而逃避負調控管制。此外，負調控因子也可能直接由垂腺本身產生，在這方面
之研究，activin，已被認定為體促素細胞增生及GH基因傳錄之強而有力的抑制因
子。其他問題，如體促素細胞及乳促素細胞皆可表現Pit-1，而Pit-1也可調控GRF
接受器之啟動基因，為何只有體促素細胞表現GRF接受器，而乳促素細胞則否。
因此，必須有其他之管制因子產生在體乳促素細胞分化為體促素細胞及乳促素細
胞後。
垂腺前葉已為哺乳類動物之器官發生提供一個很好的例子。在此過程中，將來要
演化為垂腺的一些細胞在胚胎早期即被確認。接著，特定性的不同種類細胞慢慢
形成，每一種類的細胞以特定的時序性及空間性方式產生。組織特定性POU domain
傳錄因子，Pit-1，負責管制五種細胞中三種細胞之發育。Pit-1與其他之傳錄因子間
既有限制作用，又有協同作用，以達到細胞特定性之功能。Pit-1也除了可啟動
encode激素之基因外，很明顯地，Pit-1也調控了管制這些細胞增生之基因。其他之
傳錄因子可能也利用同樣之策略來調控細胞之分化及器官發育。
