原發性甲狀腺惡性腫瘤

賴宗佑、林宏達主任

本章己刊登於臨床醫學民國84年11月第三十六卷第五期,版權為台北榮民總醫院
臨床醫學月刊社所有,本科感謝該社同意轉載。(附註:插圖己省略)

引言

原發性甲狀腺惡性腫瘤就其發生細胞而言,主要可分為兩大類。第二類由濾泡上
皮細胞所衍生的,包括有乳突癌(papillary Ca)、濾泡癌 (follicalar Ca) 及未分化癌
(anaplastic Ca)。第二類則由濾泡旁細胞(C-cell)所衍生的髓質癌(medallary Ca-MTC)。
其他由外界的癌細胞轉移到甲狀腺者,機會較少。但是不可忽略的,這些轉移
的癌細胞在診斷上會造成一些困擾。

甲狀腺惡性腫瘤約占所有惡性腫瘤的1%。根據美國癌病學會(American Cancer
Society)的估計,在美國每年約有10000--11000個新病例被發現。同時每年約有1100
人死於甲狀腺惡性腫瘤。其死亡率跟其他惡性腫瘤相比,並不算高。可是甲狀腺
癌的生物行為十分多變,所以適當的診斷再配合適當的治療是必需的。

臨床表徵

1. 乳突癌,甲狀腺癌中,在構造上全部或主要是乳突成分者約占50-70%。發生
年齡通常較其他類型的甲狀腺癌低。發病年齡在40歲以下者約占一半。女生的
發生率為男性的三倍。但以20歲以下的病患來看,男女比例相同,有些人在孩
童時期因淋巴腺炎或腮腺炎而接受X光治療而導致日後產生甲狀腺癌。在所有的
甲狀腺癌中,以乳突癌的生長最緩慢,通常會停留在局部好多年。它會由腺內
的淋巴系統伸展到甲狀腺內其他部位或外膜(capsule)及淋巴結。比較不常由血液
轉移到肺部。其癌細胞生長大多受到TSH的影響。所以在服用L-T4抑制TSH時,
乳突癌的轉移常會退化。年齡是乳突癌預後的重要影響因子。年輕人和甚至有
淋巴及肺轉移的兒童的預後都不差。在乳突癌首次開刀治療的病人群中,約有
30-40%發現有頸部淋巴轉移,但是這些病患的預後、復發率及死因與無轉移者並
無差異。McConahey在856人的研究報告中,歸納出的危險因子如下:甲、年齡
大於50歲者。乙、腫瘤直徑大於4公分者。丙、男性。丁、癌細胞直接侵犯出甲
狀腺包膜外,戊、有頸部以外的遠處轉移。己、癌細胞周邊的甲狀腺組織缺乏
橋本氏甲狀腺炎的病理變化。有以上者預後較差。乳突癌的10年死亡率約為10%,
死亡原因多為肺部轉移、氣管或食道阻塞及腦或脊髓轉移。

大體上來說,乳突癌沒有一定大小,外圍包覆也不好。組織學上可以看到一些柱
狀上皮細胞擠壓而成乳突放射狀。常和濾泡構造相混合。偶爾可見何氏細胞
(Hurthle cells),核內有包涵體(inclusion bodies)或呈溝狀。有時更可以看到由鈣沈
積而成同心圓狀的砂樣體(psamoma bodies)。臨床在發現初期可能袛是一個毫無
症狀的結節。也可能摸不到結節而僅見局部淋巴腫人。在比較末期時才會有臨近
組織的侵犯或遠處轉移。乳突癌的癌細胞積聚碘的能力不及正常細胞。所以在甲
狀腺閃爍掃描(scintiscan)上呈現cold nodule。有時頸部X光可以看到砂樣體的點狀
鈣化。

2. 濾泡癌:約占所有甲狀腺癌的15%,缺碘地區的發生率較高。它的發生年齡比
乳突癌稍高,通常在40歲後發生。它也有可能是孩童時期放射治療的後遺症之一。
惡性程度略高於乳突癌。它很少轉移到局部淋巴結。通常由血液傳佈到遠方,如
骨骼、肺及肝臟。它轉移的程度也受血中TSH濃度的影響。大小不一,但外圍包
覆良好。有可能每一部位的組織細胞學型態都不相同。常常是很多比正常小的濾
泡中含有比正常少的膠質(collold)。各細胞中可以見到各期的有絲分裂。有時亦可
見到何氏細胞。它常侵犯血管及甲狀腺周邊組織。年齡是重要的預後因子之一。
而轉移出去的細胞有時會混有乳突構造。臨床常是侵犯一整葉的單一硬塊或結節。
偶而有肺轉移或骨轉移而造成病理性骨折。它也有積聚碘的能力,但不如正常細
胞。所以在甲狀腺掃描上也呈cold nodule。它和乳突癌的此種積聚碘特性,提供
了I131治療的契機。

3. 未分化癌:約占甲狀腺癌的l0%,多發生在50歲以後,女性罹病機會略高於男
性。它極為惡性而能迅速侵犯周邊組織或轉移到全身器官。大體而言,它沒有良
好包覆,而且整個甲狀腺常因而變形。受到侵犯的甲狀腺,有些地方柔軟,有些
地方堅硬如石。顯微鏡下,多是一些不規則細胞.而且可以見各期的有絲分裂。
常見到紡錘狀細胞及多核巨細胞。有時可以看到小細胞(small cells)、明亮細胞或
大型上皮細胞。常有局部壞死或多型核白血球(PMN)浸潤。甚至有些部位可以看
到類似乳突癌或濾泡癌的細胞型態。所以有人懷疑此二者可能是未分化癌的先驅。
臨床上,通常會在頸部發現一個硬塊或結節,成長迅速而疼痛。會很快地侵犯周
圍器官而造成聲音沙啞、呼吸喘鳴或吞嚥困難。病變外部皮膚常有變色或溫熱
感。硬塊固定不易移動.常有局部淋巴結腫大,易有遠處轉移。罹病者常在診
斷確定後幾個月內死亡。不同於乳突癌及濾泡癌的.它不會積聚碘,所以無法
用放射線治療。

4. 髓質癌:約占甲狀腺癌的1一2%。常發生在40歲以後,也是女性稍多。其惡
性程度介於濾泡癌及未分化癌之間。它可以藉由腺內淋巴傳佈到腺內的其他部
位或局部淋巴結。也可藉血液而造成肺、骨骼及肝臟的遠處轉移。大體而言,
髓質癌摸起來堅硬。它的組成相當複雜,有圓形細胞、多面型細胞及紡錘細胞。
排列方式也不定,祇是很少會排成乳突狀或濾泡狀。它的分化不良而且可以看
到各期有絲分裂。但和未分化癌相比,又下會有局部壞死和多型核白血球浸潤。
它有大量透明結締組織呈現類澱粉染色反應的特色。易於侵犯腺內其他部位及
血管。在轉移處的細胞型態與病灶相同。臨床上,初發時可見甲狀腺硬塊或局
部淋巴腫。有時,一開始就是由遠處的轉移而診斷。由於C-cells分佈的關係,
髓質癌可以分佈在甲狀腺兩葉,通常在上2/3較多。甲狀腺掃描呈cold nodules。
它是個相當有趣的疾病:首先,它是由C-cells衍生而來。第二,它可以分泌抑
鈣素(calcitonin)。第三,它常伴有其他一種或多種內分泌疾病的特徵。第四,
有可能是家族性的。第五,它初期便分泌抑鈣素的特性,提供了早期診斷治
療的機會。髓質癌可能是家族性或散發性的。其中家族性約占20%,多為兩側
性,發病年齡較輕。診斷時少有轉移,預後較佳。很重要的是,髓質癌在發病
前會先有C-cell的增生,在此一階段可以切除甲狀腺而治癒。不管是何種形態
的髓質癌,其預後都是由診斷年齡及是否轉移來決定。10年存活率約60一70%。
除了由腫塊引發的症狀(如氣道阻塞) 外,它常可引發由於輕色胺(serotonin)及
ACTH的分泌造成的類癌症(Carcinoid syndrome)及庫欣氏症(Cushing syndrome);
由前列腺素(Prostaglandins)、kinins及激脈腸多胜(vasoactive intestinal peptide)
的分泌造成的水瀉。若病人有甲狀腺癌的家族史,且本身患有高血壓、副甲
狀腺機能亢進及尿路結石者,應考慮MEN-2A的可能性。對於沒有抑鈣素上昇
的懷疑患者,可經由靜脈給予pentagastrin或calcium後檢查是否有誘導抑鈣素
的過量分泌。值得一提的是,對於 MEN-2A的患者,應首先治療嗜鉻細胞瘤,
其一等親屬均應接受篩檢。

5. 甲狀腺淋巴癌:相當罕見,約占甲狀腺癌的1%。有時橋本氏甲狀腺炎會存
在病灶周邊的甲狀腺組織中。臨床上,如果一個橋本氏甲狀腺炎或甲狀腺功
能低下症的病人突然有甲狀腺腫大的情況,就要懷疑此病的可能性。 甲狀腺
掃描也是 coId nodules。診斷主要借助於細針穿刺細胞學檢查(fine needle
aspiration cytology-FNAC)。

鑑別診斷

過去,無法由臨床診斷甲狀腺結節為良性或惡性。病理切片檢查是唯一的方
法。如此一來,良性腫瘤被不必要切除或是惡性腫瘤被誤留體內的機會大增。
1950年到1970年間在歐洲甲狀腺學者及病理學者的努力下,細針穿刺細胞學
檢查(FNAC)成為鑑別診斷甲狀腺結節的主要工具。著名的甲狀腺學家如Larsen
及Mazzaferri等人已將 FNAC取代傳統放射破掃描而成為鑑別診斷流程的前位。
而台北榮民總醫院新陳代謝科也於1993年提出一份詳細而實用的甲狀腺結節
鑑別診斷流程,其中細針穿刺細胞學檢查佔了最重要的樞紐位置。

在臨床及理學檢查的考量下,有幾點是值得我們注意的。l. 孩童時期是否接受
過頸部放射治療?如果有,那麼腫瘤不管是良性或惡性均應切除。2. 是否有家
族史?如果有,那麼便應檢查血中抑鈣素,考慮是不是髓質癌。3. 是否有大得
很快或淋巴結腫大的惡性傾向?4. 孩童的甲狀腺結節均應作放射碘掃描,如果
是 cold nodules,惡性率約為30%.所以應予切除。「男性病患的惡性或然率比
女性高。6. 橋本氏甲狀腺炎或甲狀腺功能低下症的患者,若有突然腫大的硬,
應考慮淋巴癌的可能性。7. 一個功能性結節,若是體積太大使會造成甲狀腺功
能亢進,此類結節的惡性率極低。

近年來,有許多由抗原性來考量甲狀腺癌的檢查、偵測及治療。由於以前在
自體免疫性甲狀腺疾病的經驗累積,對於甲狀腺專一性抗原(thyroid-specific Ag)
的研究比腫瘤專一性抗原(cancer-specinc Ag)多。目前較確認的甲狀腺自體抗原
有thyroglobulin(Tg)、thyroid peroxidase (TPO)及TSH receptor。 其中TSH receptor
是被最感興趣的。它是甲狀腺細胞生長的主要受體。目前已知濾泡癌及乳突癌
的癌細胞上TSH receptor是存在的。祇是其比例仍不甚清楚。但是格雷夫氏症
(Graves' disease)的病人有甲狀腺癌的比例較高。一般以為甲狀腺刺激性抗體
可藉由TSH receptor來增加癌細胞的生長。

治 療

1. 外科治療,影響開刀方式的因素有癌細胞種類、腫瘤大小、是否轉移、年齡及
性別等。小於2公分的乳突癌可以作 lobectomy,或isthmectomy,並探測同側的淋
巴結。至於大於2公分或已往外侵犯周邊組織者,應作患側的lobectomy及對側的
subtotal或near-total lobectomy。術後並應做放射點碘治療。對於濾泡癌及何氏細
胞腺癌(Hurthle cell Ca) ,因為其惡性程度大於乳突癌,而且發生年齡較大 。 所
以一開始便應做患側的 total lobectomy,及對側subtotal lobectomy, 並作放射碘
治療。髓質癌及僅侵犯甲狀腺的淋巴癌均應作 total thyoidectomy。 對於未分化
癌 ,多祇考慮作支持性治療,有人嘗試多種治療 (如化學療法、開刀治療等),
但效果不彰。

當病人情況不適合馬上開刀時,,應先給予1.8--2.0ug/ kg的levothyroxine,抑制
體內TSH濃度。開刀的後遺症有副甲狀腺功能低下症、低血鈣症及聲帶麻痺。
這些症狀可以是永久性也可以是一過性的。

2. 放射碘(I131)治療,碘的有機化是甲狀腺細胞特有功能。盡管不如正常細胞,
腫瘤細胞仍保有此一功能。所以I131能有效的將放射性帶入甲狀腺細胞中,而
又對身體其地部位影響極微。一般而言,甲狀腺細胞積聚碘的能力受到TSH的影
響。而人的TSH比牛的TSH安全而有效。可惜在台灣無法取得人的TSH,所以祇
得靠手術切除甲狀腺、事先給予放射碘或停用levothyroxine等方式來提昇血中
的TSH濃度。放射碘的副作用不大。不過有些學者建議累積劑量不要超過1000
mCi,以免造成leukemia。放射線治療對軟組織轉移的效果大於骨骼轉移的治
療。而對肺部轉移而言,散佈性小結節的轉移,接受放射碘治療的效果大於
大結節性轉移。放射碘治療對乳突癌及濾泡癌較有效,可當作手術後治療及
轉移細胞的治療。由於孩童的乳突癌及濾泡癌常有不易偵測的肺轉移,所 以
也應做放射碘治療。未分化癌、髓質癌及淋巴癌則對放射碘治療無反應。目
前對那些沒有症狀而有轉移的病患,是否該重覆作放 射碘治療,並無結論。
尤其考慮到在每次治療前都先得將病患暴露在高TSH濃度的環境下,是否將
造成癌細胞的快速生長?

3. 藥物治療,由於某些癌細胞,尤其是乳突癌及濾泡癌,其生長受到TSH的
刺激。所以這些病患在開刀後及放射碘治療後,均應將甲狀腺功能維持在正
常的高值而TSH濃度壓在正常的低值。

追 蹤

不管手術治療或放射碘治療,病人在開始服用levothuroxine,3個月後應檢查
free T4 、HS-TSH及thyroglobulin (HTG)。以後每6個月檢查一次,如果一切正
常,兩年後可以一年一驗。每年應追蹤一次胸部X光。由於 levothyroxine有
造成骨質疏鬆的副作用 , 所以女性病患,應每年檢查骨質密度。由於乳突
癌的復發約有80%是在前10年。所以有學者建議在維持正常甲狀腺功能的條
件下,10年後可考慮減少或停用levothyroxine 。 而同時患有格雷夫氏症
(Graves' disease)的病患, 由於TSH-receptor Ab有加強癌細胞生長的能力,所
以TSH-receptor Ab 也應列入追蹤。而髓質癌的病患更應追蹤抑鈣素及CEA來偵
測其復發與否及預後。

參考資料

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