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骨髓移植後之巨細胞病毒感染:預防及治療

台北榮民總醫院兒童醫學部 洪君儀醫師

一、前言

巨細胞病毒感染是骨髓移植後病人感染致死之首因。其屬於皰疹病毒家族的一員。巨細胞病毒感染之定義為 (1) 無臨床症狀時巨細胞病毒之培養陽性或確認為陽性或血清學陽性(CMV-IgM陽性或CMV-IgG效價有四倍以上升高)(2) 有客觀的臨床發現時。巨細胞病毒疾病則定義為有症狀之巨細胞病毒感染或有病毒感染之病理證據,或深部組織之巨細胞病毒培養陽性者。由於罹患巨細胞病毒疾病者皆為免疫系統受抑制之病人;因此,隨著骨髓移植病例的增加,罹患巨細胞病毒疾病者也明顯增加了。

巨細胞病毒與其他皰疹病毒一樣於急性或初次感染後可在組織中長期存留。次發性感染常為原來存留之巨細胞病毒活化而起或感染到其他不同的巨細胞病毒株。巨細胞病毒感染或巨細胞病毒疾病於骨髓移植後之嚴重免疫低下期常見。

 

二、流行病學

CMV-IgG陽性率在世界各地各有不同範圍為40%100%。在歐洲澳洲北美洲較低然而在開發中國家如非洲南亞洲則明顯較高;美國的大城市如紐約可高達100%陽性而人口較稀少的城市如Albany則少於50%陽性。

兩個年齡層的巨細胞病毒感染率較高。其一為週產期;36%~56%的嬰兒受感染感染原因可能是經由胎盤而先天感染經產道受到分泌物感染攝食母乳或在嬰兒室中被其他嬰兒傳染。育兒中心或家中也是可能是散播此疾之處。如果感染是源自母親的巨細胞病毒活化而起則無症狀。若是因母親初次感染導致胎兒於子宮中亦受感染則可引起先天性巨細胞病毒之症狀此因源自母親的體液性免疫無法經由胎盤傳給胎兒所致。其二則為性成熟期此時經由異性或同性間之性行為導致另一個傳染的高峰。

另一個感染的高危險群則與年齡無關。發生於醫源性如輸血器官移植或骨髓移植。影響巨細胞病毒罹病程度之原因有二﹐一為免疫抑制的程度與形態,二則為移植的種類;腎臟移植的罹病率最低,骨髓移植則最高。

 

三、骨髓移植與巨細胞病毒感染

移植後之感染第030天以細菌,病毒(如單純皰疹病毒)為主,第31100天之感染以病毒(如巨細胞病毒),原蟲居多,100天後則以有包囊的病原體如肺炎雙球菌腦膜炎雙球菌流行性感冒噬血桿菌克雷白氏菌與病毒如帶狀皰疹較多,黴菌感染特別是伺機性黴菌如CandidaAspergillus於移植後一年內常見,尤其以發生慢性移植物對抗宿主疾病者(chronic GVHD)較易得。

巨細胞病毒引起之間質性肺炎(CMV-IP)發生在移植後,平均發病時間是40~50天,大部分間質性肺炎發生在三星期內或十二星期後者為非巨細胞病毒引起的。感染發生在80~90%之血清學陽性者,而血清學陰性者有30~40%在輸入血清學陽性者之血製品或骨髓後會受感染。骨髓移植者可能無症狀,或發燒骨髓抑制間質性肺炎腸胃炎肝炎,與較少見的視網膜炎。除了直接影響外,巨細胞病毒感染被報告會增加移植物對抗宿主疾病與伺機性感染的機率。三分之一因巨細胞病毒活化或移植後由外源性得到巨細胞病毒感染者將發展為肺炎。巨細胞病毒引起之間質性肺炎(CMV-IP)為異體移植後之病人最重要的疾病相關死亡原因。CMV-IP似乎只發生在異體移植後之病人,其不只與病毒主動繁殖有關,宿主反應與病毒間之交互作用更是主因。移植後之CMV-IP被認為是免疫病理的原因,宿主之免疫反應造成組織損傷與病程。異體移植較自體移植者容易得到CMV-IP,可能與預防或治療急性移植物對抗宿主疾病之藥物造成之免疫抑制及急性移植物對抗宿主疾病本身有關。

Wingard 比較143位自體移植與386為異體移植病人,發現移植後前五十天其CMV感染的機率並無差異。兩組病人之血清陽性者其CMV排出率與陰性者相近。然而CMV疾病於異體移植者則機率較高(12%2%)。雖然急性GVHD並不影響病毒排出率,然而異體移植合併急性GVHD者之CMV 疾病發生率(尤其是CMV-IP)確實高於無急性GVHD(23%6%),與自體移植者(2%)。至於全身放射(TBI)CMV肺炎的關係,有報告指出全身放射(TBI)較少使用時,CMV肺炎的機率也較低。

四、導致CMV感染與疾病之危險因子

預防重於治療,確認危險因子是非常重要的。移植種類似乎是最重要的危險因子,異體移植者有12~31%,而自體移植者只有2~4.6%得到CMV疾病(CMV-IP為主),如表二所示。早期發現,早期治療是最基本的,然而目前的偵測方法似乎都過於緩慢或不夠敏感,導致預防性或早期治療的拖延。PCR被報告為比Slot-blot hybridization或傳統的病毒培養更敏感;對於病毒血或病毒尿若偵測得陽性,其對發展成CMV疾病有高預測性。大規模研究以決定偵測CMV的頻率,目前仍進行中。在歐洲,81%的醫學中心使用快速病毒分離技術來偵測CMV病毒血。除此之外,有53%同時使用白血球抗原測定法,20%同時使用PCR。而14%則使用PCR或抗原測定法,不做傳統的病毒培養。

五、如何預防骨髓移植後之巨細胞病毒感染

1.    血液製品

血清陰性者從含有病毒的血製品或骨髓得到CMV感染的機率約為40%,骨髓移植後可能需輸多達70次的紅血球與200次的血小板。Bowden發現於血清陰性病人接受血清陰性骨髓者,使用篩檢過的血清陰性血製品,可有效預防CMV感染與CMV疾病;而對於接受血清陽性骨髓者則無助益。然而Winston則持不同意見他們報告此法對於接受血清陽性骨髓者仍能有效減少CMV感染。由於血製品的篩檢將增加血庫的作業,因此令尋他法以降低CMV的傳播也正進行中;白血球被認為是CMV傳播的原因,因此白血球過濾器的研發更形重要。然而杜絕CMV的傳播與白血球需去除的程度其相關性目前仍是未知數。

ECOG(東方腫瘤合作組織)建議血清陰性血製品應使用於下列病人(1)異體移植之血清陰性病人接受血清陰性骨髓者(2)所有血清陰性之自體移植者。或者,血清陰性之自體移植者可接受經過白血球過濾器的血製品。

2.    以抗病毒藥物預防CMV感染與疾病

(1) 環孢子素(acyclovir):guanosine相似物,可對抗所有皰疹病毒。其可抑制病毒DNA,終止病毒之複製。藥物不良反應包括靜脈炎或可逆的腎毒性,主要是因藥物結晶沈積在腎小管造成;給予適當的水分即可預防。Gluckman報告口服acyclovir可降低單純皰疹病毒活化與CMV感染(200MG qid, -8+35)Prentice報告CMV血清陽性病人或接受CMV血清陽性骨髓者使用高劑量acyclovir(500mg/m2 iv q8h, day-5~+30)可有效預防CMV感染。目前七十所歐洲的醫學中心中,60%使用高劑量acyclovir作為CMV感染之預防。

(2)Ganciclovir:acyclovir的衍生物;可有效抑制病毒DNA的複製,對CMV特別有效。其使用可分為a)先行性治療(preemptive therapy)b)預防性治療;前者為當培養陽性或檢查顯示病毒正主動複製,雖無症狀即先行治療,後者則針對血清陽性者雖無感染證據即行預防治療。

a)  先行性治療(preemptive therapy):Schmidt以無症狀的CMV肺炎作為開始先行性治療的指標;異體移植後第35天經由支氣管肺泡灌洗(BAL)CMV培養,陽性者一半用ganciclovir 5mg/kg iv bid治療兩週,然後5mg/kg iv qd直到+120天。所有病人都使用免疫球蛋白(IVIG: 500mg/kg 隔週用,day–9~+180)。結果發現使用ganciclovir該組病人之CMV-IP或死亡率皆較低。而BALCMV培養呈陰性者,有23%在稍後仍然得到CMV-IP,此結果表示即使做BAL以篩檢,仍無法確認所有將發生CMV併發症的病人。Goodrich於移植後每週以喉頭,血液或尿液培養篩檢CMV,於異體移植之CMV血清陽性或接受血清陽性骨髓者,一半使用ganciclovir (5mg/kg, bid for 7 days, then 5mg/kg/d till day+100),所有病人皆用高劑量acyclovir治療至+30天,部份病人使用免疫球蛋白。結果發現使用ganciclovir該組之CMV疾病較少(3%43%),平均存活率也較高。Bacigalupo的研究也有類似的結果;其使用ganciclovir (10mg/kg/d for 3 weeks, then biw for 1 month)與免疫球蛋白(200mg/kg, day-7~+100)

b)  預防性治療:針對高危險群包括異體移植前血清陽性者或接受血清陽性骨髓者施行之。其理由為CMV疾病可發生在培養陰性時或培養呈陽性前。有兩個大型研究皆發現ganciclovir 的使用確實使CMV感染降低,但存活率則無明顯改善;基於ganciclovir有造成中性球低下的副作用,研究結果,與經濟效益的考慮,學者並不建議例行性使用此治療。Winston: ganciclovir 2.5mg/kg tid, day-8~-1, after ANC>1000, 6mg/kg/d on W1~W5 till day+120 ; Goodrich: ganciclovir 5mg/kg bid for 5 days, then 5mg/kg qd till day+100,所有病人皆使用高劑量acyclovir(從condition till engraftment:ANC>750).

基於考慮使用ganciclovir的危險性與效益,先行性治療似乎較可行;歐洲76%的骨髓移植中心施行之;其開始於(1)培養證明有CMV病毒血(2)血中抗原測定陽性。ECOG建議異體移植者應每週偵測血液,尿液,喉頭培養至+120天為止。如果CMV培養呈陽性(血液,支氣管肺泡灌洗,喉頭培養,腸胃道)則應給予ganciclovirIVIG+100天,或最後一次的陽性培養後2~3週。ECOG並無建議ganciclovir的劑量,但其建議基本上源自SchmidtGoodrich;即5mg/kg bid for 7~14days then 5mg/kg qd till day+100~120